近日，美國(guó)環(huán)境保護(hù)署（EPA）宣布，加速實(shí)現(xiàn)“到2035年終止所有由EPA開(kāi)展或資助的哺乳動(dòng)物實(shí)驗(yàn)”的政策目標(biāo)，推動(dòng)毒理學(xué)評(píng)估從依賴(lài)動(dòng)物模型轉(zhuǎn)向基于人類(lèi)細(xì)胞、器官芯片、人工智能和高通量體外測(cè)試的新方法學(xué)。

隨著“非動(dòng)物實(shí)驗(yàn)浪潮”來(lái)襲，器官芯片技術(shù)日益受到關(guān)注。目前，國(guó)內(nèi)器官芯片領(lǐng)域的研究團(tuán)隊(duì)尚屬少數(shù)。其中，東南大學(xué)器官芯片研究院院長(zhǎng)、數(shù)字醫(yī)學(xué)工程全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任顧忠澤團(tuán)隊(duì)“十年磨一劍”，成功推動(dòng)成果產(chǎn)業(yè)化，是該領(lǐng)域極具代表性的團(tuán)隊(duì)。近日，新華日?qǐng)?bào)·交匯點(diǎn)記者走近這支團(tuán)隊(duì)及其孵化的江蘇艾瑋得生物科技有限公司，探秘器官芯片究竟如何運(yùn)作、有什么作用、已用在何處？

蓋“智慧房屋”，培育“迷你器官”

一塊巴掌大小、分成12個(gè)格子、透明的微流控芯片板內(nèi)，幾十個(gè)“小米粒”在培養(yǎng)基中自主、同步地搏動(dòng)。在東南大學(xué)器官芯片生物實(shí)驗(yàn)室，記者在顯微鏡下看到神奇的一幕。

“這些是心肌類(lèi)器官，俗稱(chēng)‘迷你心臟’。類(lèi)器官是利用人體干細(xì)胞在體外培養(yǎng)的三維細(xì)胞聚集體，具備人體相應(yīng)器官的特定功能和結(jié)構(gòu)，相當(dāng)于器官的微型版本?！卑|得研發(fā)總監(jiān)張靜說(shuō)，“目前，我們體外培育的‘迷你心臟’最長(zhǎng)可以維持180天以上的自發(fā)搏動(dòng)?！?/span>

旁邊的分析室內(nèi)，研究人員正用器官芯片智能成像分析儀觀(guān)察“迷你心臟”。這臺(tái)團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的設(shè)備，能自動(dòng)精準(zhǔn)對(duì)焦并無(wú)間斷拍攝，以前所未有的清晰度與連續(xù)性，立體捕捉并呈現(xiàn)類(lèi)器官生長(zhǎng)過(guò)程中的每個(gè)細(xì)微變化。

顧忠澤介紹，器官芯片技術(shù)是在微流控芯片上構(gòu)建一個(gè)微型仿生系統(tǒng)，如同為細(xì)胞搭建一個(gè)“智慧房屋”。微流控是在微米尺度的通道中精確控制微量流體的技術(shù)。因此，這樣的“智慧房屋”能提供營(yíng)養(yǎng)，更能精密控制微環(huán)境，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)在其中生長(zhǎng)的類(lèi)器官的“生命體征”。

科研人員利用微型仿生系統(tǒng)，能在人體外高效、精準(zhǔn)地模擬人體器官對(duì)藥物或外界刺激的反應(yīng)。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在檢測(cè)藥物肝毒性方面，器官芯片達(dá)到90%及以上準(zhǔn)確率，而傳統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確率通常在50%—60%。

這為藥物研發(fā)帶來(lái)革命性變化。去年9月，恒瑞醫(yī)藥與美國(guó)Braveheart Bio公司就1類(lèi)創(chuàng)新藥HRS-1893簽署獨(dú)家許可協(xié)議，潛在交易總額近80億元。此藥研發(fā)過(guò)程中，顧忠澤團(tuán)隊(duì)利用器官芯片技術(shù)，在8個(gè)多月內(nèi)為恒瑞醫(yī)藥篩選9批次、120多個(gè)化合物，達(dá)到用動(dòng)物模型難以實(shí)現(xiàn)的速度和效果。這也是我國(guó)首個(gè)采用器官芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行新藥篩選并獲批IND（新藥研究申請(qǐng)）的新藥。

器官芯片能種出“迷你心臟”“迷你肝臟”等類(lèi)器官，為藥物研發(fā)加速，也能長(zhǎng)出“迷你腫瘤”，助力精準(zhǔn)醫(yī)療。2020年，南京鼓樓醫(yī)院胸外科主任王濤團(tuán)隊(duì)開(kāi)始與顧忠澤團(tuán)隊(duì)合作，在芯片上成功培育“迷你腫瘤”。王濤告訴記者，不同肺癌患者的腫瘤在生物學(xué)特性上千差萬(wàn)別，導(dǎo)致同樣的藥對(duì)不同患者的療效大不相同。癌癥治療是一場(chǎng)與時(shí)間的賽跑，在體外快速培養(yǎng)出“迷你腫瘤”，就為患者創(chuàng)建了專(zhuān)屬的“試藥平臺(tái)”，便于開(kāi)展一定規(guī)模的藥物試驗(yàn)，快速找到合適的藥物，讓治療實(shí)現(xiàn)“一人一策”，為患者贏(yíng)得時(shí)間。

一手自主創(chuàng)新，一手技術(shù)成果轉(zhuǎn)化

把小小的芯片變成種養(yǎng)細(xì)胞的“智慧房屋”，并開(kāi)展實(shí)時(shí)監(jiān)控、后續(xù)分析，必須攻克生物材料相容性、三維微結(jié)構(gòu)加工、活細(xì)胞長(zhǎng)期培養(yǎng)與精準(zhǔn)調(diào)控等多重難關(guān)，涉及生物醫(yī)學(xué)工程、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、材料學(xué)、微納加工與微機(jī)電系統(tǒng)等多個(gè)學(xué)科。

2012年，顧忠澤組建跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)，踏上從底層技術(shù)開(kāi)始、完全自主的創(chuàng)新之路。實(shí)現(xiàn)細(xì)胞外支架材料的精準(zhǔn)仿生，突破高精度、跨尺度的三維打印工藝，建立一套全新的、自主的微生理測(cè)量與分析方法……10余年來(lái)，難題逐一攻克，中國(guó)自己的器官芯片技術(shù)體系逐步成形。

他們沒(méi)有停留在技術(shù)研發(fā)，而是積極開(kāi)展產(chǎn)業(yè)化探索。2017年成立的東南大學(xué)蘇州醫(yī)療器械研究院，聚焦藥物研發(fā)和篩選、個(gè)性化醫(yī)療、航天醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域，開(kāi)展器官芯片的仿真構(gòu)建、生物信息精準(zhǔn)測(cè)量等研究，為成果產(chǎn)業(yè)化打基礎(chǔ)。2021年，東南大學(xué)采用“團(tuán)隊(duì)+技術(shù)”整體轉(zhuǎn)移模式，促成器官芯片項(xiàng)目成果轉(zhuǎn)化，催生了艾瑋得公司，專(zhuān)注于為市場(chǎng)提供器官芯片、配套裝備及解決方案。2024年，東南大學(xué)在位于南京的“全國(guó)高校生物醫(yī)藥區(qū)域技術(shù)轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化中心”設(shè)立器官芯片技術(shù)成果轉(zhuǎn)化平臺(tái)，整合多方資源，構(gòu)建覆蓋技術(shù)開(kāi)發(fā)、企業(yè)合作、人才培養(yǎng)與產(chǎn)業(yè)服務(wù)的生態(tài)，系統(tǒng)推進(jìn)器官芯片技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。

如今艾瑋得已與恒瑞醫(yī)藥、以嶺藥業(yè)等多家國(guó)內(nèi)領(lǐng)先藥企建立深度合作，產(chǎn)品、服務(wù)進(jìn)入200余家企業(yè)、醫(yī)院及研究機(jī)構(gòu)。不久前，以嶺藥業(yè)開(kāi)始使用艾瑋得的器官芯片及設(shè)備進(jìn)行藥物研究。以嶺藥業(yè)新藥研發(fā)首席科學(xué)家侯云龍說(shuō)：“藥企非常關(guān)注行業(yè)政策，減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是大勢(shì)所趨，我們?cè)敢夥e極采用新方式來(lái)驗(yàn)證藥物的安全性和有效性?！?/span>

新技術(shù)創(chuàng)造新場(chǎng)景、孕育新應(yīng)用。顧忠澤團(tuán)隊(duì)與中國(guó)航天員科研訓(xùn)練中心李瑩輝團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研發(fā)的人工血管芯片，隨神舟十五號(hào)進(jìn)入中國(guó)空間站，開(kāi)展國(guó)際第一例人工血管組織芯片研究。相關(guān)研究項(xiàng)目入選2023年度“中國(guó)生命科學(xué)十大進(jìn)展”。此后，團(tuán)隊(duì)參與研發(fā)的多個(gè)器官芯片陸續(xù)進(jìn)入太空，開(kāi)展研究。

開(kāi)發(fā)國(guó)內(nèi)首個(gè)應(yīng)用于生物安全防護(hù)三級(jí)實(shí)驗(yàn)室的全自動(dòng)化成像系統(tǒng)、牽頭制定器官芯片領(lǐng)域首個(gè)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《皮膚芯片通用技術(shù)要求》、推出全球首個(gè)基于肝臟類(lèi)器官明場(chǎng)圖像的AI模型……團(tuán)隊(duì)的研發(fā)水平與國(guó)際先進(jìn)水平并駕齊驅(qū)，且在部分領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)“領(lǐng)跑”。去年6月，顧忠澤當(dāng)選國(guó)際微生理系統(tǒng)學(xué)會(huì)亞太區(qū)聯(lián)合主席，團(tuán)隊(duì)成員陳早早教授增選為該學(xué)會(huì)管理委員會(huì)24位委員之一。他們是這個(gè)權(quán)威國(guó)際學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)中僅有的兩位中國(guó)代表。

持續(xù)闖關(guān)，前沿技術(shù)創(chuàng)造無(wú)限可能

顧忠澤團(tuán)隊(duì)研發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的?腫瘤、皮膚、心臟、血管、腦?等多種器官芯片，也觀(guān)察到科創(chuàng)企業(yè)陸續(xù)加入器官芯片行業(yè)。他們認(rèn)為，器官芯片的推廣和產(chǎn)業(yè)化還面臨著技術(shù)持續(xù)突破和投資方、產(chǎn)業(yè)鏈、臨床認(rèn)可的多重挑戰(zhàn)。

從技術(shù)上看，在模擬復(fù)雜組織微環(huán)境方面，器官芯片仍存在明顯局限，培養(yǎng)出來(lái)的類(lèi)器官只能模仿真實(shí)器官，無(wú)法復(fù)制人體器官的所有功能和生理過(guò)程。為此，團(tuán)隊(duì)正致力于攻克類(lèi)器官“血管化”“免疫化”等國(guó)際難題，構(gòu)建能模擬人體復(fù)雜互動(dòng)的“多器官聯(lián)動(dòng)”系統(tǒng)。今年的任務(wù)包括，建設(shè)類(lèi)器官與器官芯片樣本庫(kù)和數(shù)據(jù)庫(kù)；發(fā)展器官芯片AI大模型；在芯片制備、數(shù)據(jù)獲取、藥物評(píng)價(jià)和藥物發(fā)現(xiàn)等方向突破若干關(guān)鍵科學(xué)和技術(shù)難題。

顧忠澤提出，從關(guān)鍵的生物試劑到作為“種子”的高端細(xì)胞系，絕大部分仍依賴(lài)進(jìn)口，意味著器官芯片產(chǎn)業(yè)底座不夠牢固，產(chǎn)業(yè)鏈的自主可控還需加強(qiáng)。此外，前沿技術(shù)研發(fā)投入巨大，但早期市場(chǎng)狹窄。如果市場(chǎng)化投資機(jī)構(gòu)過(guò)于聚焦短期回報(bào)，而政策性資金又難以覆蓋風(fēng)險(xiǎn)最高的早期階段，不僅器官芯片，一些尚在萌芽的前沿技術(shù)，未來(lái)可能變成“卡脖子”技術(shù)。

陳早早坦言，器官芯片的構(gòu)建與培養(yǎng)是需要高度專(zhuān)業(yè)技能的技術(shù)活。高技術(shù)門(mén)檻限制了技術(shù)的快速推廣，但更大的難點(diǎn)在于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)缺失。不同實(shí)驗(yàn)室、用不同方法培養(yǎng)出的“迷你器官”，數(shù)據(jù)能否互相比較、怎么彼此驗(yàn)證？這些問(wèn)題都有待解決。

當(dāng)技術(shù)要走向臨床，醫(yī)生的審視更為嚴(yán)謹(jǐn)。江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科束永前教授團(tuán)隊(duì)，在研究利用器官芯片構(gòu)建包含血管、免疫細(xì)胞等多要素的類(lèi)腫瘤復(fù)雜結(jié)構(gòu)，其目的是從根本上理解腫瘤的生存與逃逸法則。團(tuán)隊(duì)成員、副教授馬玲表示：“在器官芯片內(nèi)構(gòu)建這種復(fù)雜結(jié)構(gòu)，利用器官芯片獲得的結(jié)果，目前并不能直接用于指導(dǎo)患者用藥。臨床決策的‘金標(biāo)準(zhǔn)’，依然是高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?！蓖鯘钣型校骸皩?shí)驗(yàn)室的潛力技術(shù)轉(zhuǎn)化為診室里的常規(guī)工具，這條路真的很長(zhǎng)，類(lèi)器官培養(yǎng)的成功率、成本、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，都是亟待突破的現(xiàn)實(shí)關(guān)卡?！?/span>

最近兩年，國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)在國(guó)家自然科學(xué)基金申請(qǐng)代碼中先后增設(shè)“器官芯片與系統(tǒng)”和“類(lèi)器官與人工器官”獨(dú)立學(xué)科，意味著相關(guān)領(lǐng)域成為國(guó)家基礎(chǔ)研究的重點(diǎn)戰(zhàn)略布局方向，鼓勵(lì)更多科研力量投身其中。

闖過(guò)一個(gè)個(gè)技術(shù)難關(guān)，突破一個(gè)個(gè)產(chǎn)業(yè)瓶頸，器官芯片——這個(gè)守護(hù)健康的新選項(xiàng)，將為人類(lèi)打開(kāi)一個(gè)嶄新的時(shí)代。

新華日?qǐng)?bào)·交匯點(diǎn)記者 謝詩(shī)涵 徐冠英/文

謝詩(shī)涵 圖/視頻

編輯：李睿哲

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